Posté par Seshata le 10 juillet 2014

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Les effets neuroprotecteurs du cannabis

Dans le prolongement de notre récent article sur la relation entre l’usage de cannabis et les accidents vasculaires, nous étudions maintenant le rôle des cannabinoïdes dans la réduction des lésions cérébrales causées par des traumatismes cranio-cérébraux et les accidents vasculaires ischémiques. Il y a de plus en plus de signes suggérant que leurs diverses propriétés ont un grand potentiel thérapeutique.

Propriétés antioxydantes & anti-inflammatoires

L’approvisionnement en sang vers le cerveau est délicat et complexe, et des interruptions peuvent causer de graves dommages neurologiques (Reigh LeBlanc).

Ces dernières années, les propriétés antioxydantes & anti-inflammatoires de divers cannabinoïdes ont été démontrées et nous comprenons aussi mieux le rôle qu’ils jouent dans la modération de la neurotransmission. Par conséquent, leur potentiel en tant qu’agents neuroprotecteurs reçoit maintenant toute l’attention qu’il mérite. Il a été démontré que les cannabinoïdes évitent la mort neuronale en cas de blessure neuronale sévère, y compris accident vasculaire ischémique et traumatisme cranio-cérébral, et soulagent aussi les symptômes en cas de sclérose en plaques, maladie de Huntington et autres maladies neurodégénératives chroniques.

Les données rassemblées aussi bien in vitro que in vivo suggèrent que les agonistes des récepteurs endocannabinoïde anandamide et 2-AG, ainsi que divers cannabinoïdes et phytocannabinoïdes synthétiques ont des effets neuroprotecteurs après un traumatisme cranio-cérébral (TCC). Il est bien connu qu’un TCC entraîne la production de composés nocifs qui provoquent des lésions secondaires au cerveau ; maintenant, les chercheurs découvrent que des médiateurs neuroprotecteurs sont aussi produits et que le résultat final est déterminé par l’équilibre entre les deux classes de composés.

Inhibition des composés provoquant des lésions

Une étude publiée en 2002 (Mechoulem et al)a démontré que la production d’anandamide et de 2-AG augmentait dans le cerveau suite à un TCC, et que la production de substances connues pour provoquer des dommages nerveux — facteur de nécrose tumorale alpha et dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) — était inhibée par leur présence. On pense que le rôle du système endocannabinoïde pour inhiber la production de neurotransmetteurs, notamment le glutamate (principal transmetteur dans la transmission synaptique glutamatergique, qui joue un rôle déterminant dans la modulation des impulsions nerveuses ainsi que dans les fonctions cognitives telles qu’apprentissage et mémoire), ainsi que pour moduler la réaction inflammatoire, est significative dans ce contexte.

Diverses études ont confirmé ces constatations. Une autre étude publiée en 2002 par Mechoulam et al démontrait que les niveaux endogènes d’anandamide et de 2-AG augmentaient aussi suite à un TCC chez les souris et les rats ; lorsque les deux composés étaient administrés après un TCC, l’étendue des dommages au cerveau était réduite. Des réductions de l’étendue d’un œdème au cerveau (accumulation de liquide entraînant un gonflement), de l’étendue de l’infarctus (étendue de la nécrose des tissus) et de la mort des cellules de l’hippocampe ont toutes étaient constatées, ainsi qu’une guérison clinique généralement meilleure.

Le récepteur 2-AG peut contrebalancer la vasoconstriction

Les lésions cérébrales traumatiques sont une cause importante de décès et de complications neurologiques permanentes (James Landon Johnson).

Il a aussi été noté que le récepteur 2-AG était plus efficace quand il est administré avec des composés similaires de la classe des esters glycériques d’acides gras. Le récepteur 2-AG est connu pour jouer un rôle significatif dans la modulation vasculaire, ce qui peut augmenter son efficacité suite à un TCC — en contrebalançant la vasoconstriction (le rétrécissement des vaisseaux sanguins) causé par la production d’endothélines (composés de 21 acides aminés, qui sont les plus puissants vasoconstricteurs connus), il peut aider à rétablir l’approvisionnement en sang dans les zones touchées. Cette relation correspond aussi à l’idée d’un équilibre entre composés nocifs et bénéfiques qui détermine le résultat global.

L’abondance de preuves existantes a servi de base à plusieurs essais cliniques étudiant les états neurodégénératifs et les blessures neuronales ainsi que leur réaction aux composés cannabinoïdes. Cependant, notre compréhension de la relation complexe entre le système endocannabinoïde et les divers autres systèmes de signalisation de l’organisme est loin d’être complète et doit être considérablement améliorée si nous voulons utiliser de façon efficace leur potentiel neuroprotecteur suite à un TCC.

Les cannabinoïdes dans la guérison d’un accident vasculaire

Il a été démontré de façon répétée que le THC, le CBD et divers autres cannabinoïdes exercent une influence neuroprotectrice au cours et suite à des accidents vasculaires ischémiques (IS). Alors que diverses études indiquent que l’usage de cannabis peut augmenter le risque d’accident vasculaire, il semble que ce phénomène soit limité à un petit sous-ensemble d’individus prédisposés. Pour la majorité, les thérapies à base de cannabinoïdes se révèlent avoir un potentiel important dans la réduction des inflammations et du stress oxydatif dû à un accident vasculaire ischémique.

Le CBD a fait l’objet de nombreuses recherches en tant que neuroprotecteur contre les accidents vasculaires ischémiques. Il a été démontré qu’il augmentait le débit sanguin cérébral suite à un accident vasculaire ischémique et contribuait ainsi à réduire le volume de l’infarctus ; au contraire du THC, dont l’efficacité tend à diminuer à doses répétées, il reste efficace même après quatorze jours de traitement répété. Pour cette raison, il est considéré comme ayant un plus grand potentiel thérapeutique que le THC dans ce domaine de recherche. Il a aussi été démontré que le CBD réduit l’inflammation causée par la production d’interleukin-1, d’oxyde nitrique et du facteur de nécrose tumorale alpha suite à un accident vasculaire ischémique.

Exactement comme pour les TCC, la plupart des dommages suite à un accident vasculaire ischémique sont dus au stress oxydatif qui est causé par l’accumulation de DRO en raison d’un excès de signalisation glutamatergique. Il a été démontré qu’aussi bien le THC que le CBD sont des antioxydants efficaces qui empêchent la signalisation glutamatergique et réduisent par conséquent l’étendue de l’accumulation de DRO suite à un accident vasculaire ischémique ; cependant, le CBD montre une fois encore une plus grande efficacité en tant qu’antioxydant et a par conséquent un potentiel thérapeutique plus important que le THC.

Signalisation glutamatergique et cannabinoïdes

Une lésion au cerveau suite à un épisode grave tel qu’un accident ischémique cérébral ou TCC se produit en partie en raison d’une inflammation (Mahesh Kumar).

Les interactions entre divers cannabinoïdes et le système de signalisation glutamatergique ont été examinées plus avant dans une étude intitulée Neuroprotective Antioxidants from Marijuana, (Antioxydants neuroprotecteurs de la marijuana) publiée en 2000. Dans cette étude, le potentiel neuroprotecteur du cannabidiol et de plusieurs autres cannabinoïdes a été examiné chez les rats in vitro, dans des cultures de neurones exposées à des niveaux toxiques de glutamate.

Il est connu que des niveaux élevés de glutamate entraînent une neurotoxicité (induite en particulier par les récepteurs NMDA, AMPA et récepteurs du glutamate de type kaïnate) et entraînent la formation de composés secondaires causant des dommages tels que DRO et facteur de nécrose tumorale alpha. Il est aussi connu que l’activité du glutamate est réduite par la présence d’antioxydants ; comme les CBD et THC sont des antioxydants, la base pour des recherches plus poussées est claire.

Mécanisme indépendant des récepteurs cannabinoïdes

La recherche a démontré qu’aussi bien le THC que le CBD augmentait la neuroprotection et réduisait la neurotoxicité des récepteurs NMDA, AMPA et récepteurs du glutamate de type kaïnate. En outre, le niveau de neuroprotection n’augmentait pas sous l’action d’antagonistes spécifiques des récepteurs cannabinoïdes, indiquant que le mécanisme d’action était indépendant des récepteurs cannabinoïdes. Des études précédentes ont conclu que les antagonistes spécifiques des récepteurs cannabinoïdes étaient les agents déterminants de la neuroprotection ; cependant, le cannabidiol n’étant pas un agoniste, le potentiel neuroprotecteur doit par conséquent être réalisé ailleurs.

Il a aussi été démontré que le CBD réduit la toxicité de l’hydropéroxyde (un type de DRO) dans les cultures de cellules de neurones — prouvant encore leur efficacité en tant qu’antioxydant. La capacité du CBD à réduire la toxicité a été testée par rapport à deux autres antioxydants connus, a-tocophérol et ascorbate, et elle s’est révélée supérieure à tous deux en termes de capacité neuroprotectrice. Bien que ces tests aient été effectués in vitro, des études préliminaires in vivo de l’ischémie cérébrale chez les rats suggèrent qu’ils sont globalement efficaces.

Épisode d’hypoxie-ischémie périnatale

Il a été démontré que le CBD protège les neurones de l’hippocampe de la destruction suite à une lésion au cerveau (Wellcome Images).

Un épisode d’hypoxie-ischémie périnatale est une cause importante de lésion au cerveau au cours de la période néonatale—lorsque le flux d’oxygène et de sang vers le cerveau de l’enfant est interrompu en raison d’une asphyxie, souvent au cours de la naissance. Cet état dévastateur entraîne la mort de 15-20 % des enfants diagnostiqués ainsi que des handicaps neurologiques sévères—y compris épilepsie, paralysie cérébrale, dysfonctionnement moteur et hyperactivité—dans 25 % de cas supplémentaires. Le cerveau en cours de développement est bien plus sensible aux épisodes d’hypoxie-ischémie que le cerveau adulte, dans la mesure où il contient une concentration élevée de vaisseaux sanguins et un volume d’eau plus élevé, et la potentialité d’épisodes entraînant des dommages tels qu’une hémorragie est plus important.

Suivant immédiatement la lésion hypoxique-ischémique au cerveau, une série de mécanismes cellulaires spécifiques, y compris une production accrue de glutamate, est déclenchée, entraînant des dommages cellulaires et menant finalement à une excitotoxicité (un type de mort des cellules causé par un excès de signalisation glutamatergique.). La nature précise de ce processus n’est pas encore entièrement comprise, en raison de la complexité des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la pathologie, c’est pourquoi il y a un manque d’informations sur les options efficaces de traitement susceptibles d’atténuer l’étendue des lésions neuronales. Aujourd’hui cependant, de rapides progrès dans notre compréhension de ce domaine ont suscité un nouveau type de thérapies neuroprotectrices qui doivent être évaluées puis mises en place si leur efficacité est prouvée.

Usage des thérapies cannabinoïdes sur les enfants

Dans ce cadre, le système endocannabinoïde est à l’étude afin de déterminer son rôle spécifique pour offrir une neuroprotection au cerveau en cours de développement. Alors que l’usage de thérapies cannabinoïdes sur les enfants demeure controversé, suffisamment de succès ont été obtenus avec l’utilisation de cannabinoïdes pour différentes pathologies pédiatriques (y compris épilepsie et cancer) sans effets secondaires négatifs pour que la controverse fasse maintenant rapidement place à un consensus au sein de la communauté scientifique au sujet de l’utilité éventuelle de telles thérapies.

En plus de moduler les réactions neurales, les cannabinoïdes se sont révélés moduler la vasodilatation due au fonctionnement des cellules endothéliales et de l’activité endothéline, réguler l’homéostasie du calcium et posséder d’importants effets anti-excitotoxiques et anti-inflammatoires. Il y a aussi des signes montrant que certains traitements anti-inflammatoires peuvent réellement améliorer la guérison en favorisant la neurogénèse (croissance de nouveaux neurones). Le fait d’utiliser le potentiel du système endocannabinoïde est par conséquent une stratégie neuroprotectrice importante pour le cerveau néonatal hypoxique-ischémique, qui semble représenter très peu de risques d’effets secondaires négatifs.

En outre, les propriétés antioxydantes et modulatoires des cannabinoïdes, en particulier leur capacité à empêcher la production de glutamate et d’autres composés nocifs tels qu’oxyde nitrique, rendent ces composés particulièrement attractifs comme défense contre une lésion hypoxique-ischémique progressive du cerveau, dans la mesure où l’on sait que l’excitotoxicité glutamatergique, la toxicité de l’oxyde nitrique et le stress oxydatif sont des facteurs cruciaux dans une lésion hypoxique-ischémique périnatale du cerveau.

Efficacité des cannabinoïdes de synthèse

On pense que les cannabinoïdes offrent un effet protecteur en raison de leur rôle dans la signalisation glutamatergique au niveau des synapses (Ethan Hein).

De même que les endocannabinoïdes et les phytocannabinoïdes, on accorde maintenant de l’attention au potentiel de divers cannabinoïdes de synthèse. Par exemple, dans une étude publiée en 1999 par le Journal of Neuroscience il a été constaté que l’agoniste de synthèse des récepteurs cannabinoïdes R(+)-WIN 55212-2 réduisait la perte de neurone dans l’hippocampe in vivo suite à des ischémies cérébrales chez les rats, et réduisait le volume de l’infarctus suite à une ischémie cérébrale focale entraîné par l’occlusion de l’artère cérébrale centrale.

L’énantiomère moins actif (la molécule en image inversée), S(−)-WIN 55212-3, s’est montrée inefficace et l’effet protecteur de R(+)-WIN 55212-2 s’est révélé être bloqué par l’action d’un antagoniste de récepteur CB1 spécifique connu sous le très long nom de N-(pipéridine-1-yl)-5-(4-chlorophényle)-1-(2,4-dichlorophényle)-4-méthyle-1H-pyrazole-3-carboxamide-hydrochloride. Il est intéressant de remarquer que les résultats variaient entre modèles in vivo et in vitro. In vitro, R(+)-WIN 55212-2 montre encore un effet protecteur des neurones, mais l’effet n’était pas bloqué par des antagonistes. Il faut des recherches bien plus poussées pour déterminer les interactions précises qui se manifestent ici, mais il est clair qu’il existe un potentiel pour celui-ci et pour d’autres cannabinoïdes de synthèse en tant que traitement de l’ischémie cérébrale, y compris l’accident vasculaire cérébral.

Les cannabinoïdes ont manifestement des propriétés neuroprotectrices

Les cannabinoïdes peuvent réduire les dommages causés par un épisode d’hypoxie-ischémie périnatale, une cause importante d’anomalies du développement chez les enfants (Godverbs).

Il y a de nombreuses preuves montrant l’efficacité des phytocannabinoïdes, en particulier le CBD, dans la gestion et la réduction des lésions cérébrales traumatiques et d’un accident ischémique cérébral. En outre, nous comprenons de mieux en mieux le rôle que les cannabinoïdes endogènes anandamide et 2-AG jouent dans la modulation de l’inflammation et dans le débit sanguin cérébral, et notre capacité à synthétiser des cannabinoïdes de synthèse ciblés, qui peuvent imiter exactement les effets de ces endocannabinoïdes, augmente en conséquence.

Naturellement, un grand nombre d’informations sont encore à découvrir, mais le rythme auquel la recherche avance commence à s’accélérer. À ce rythme, il est probable que les thérapies neuroprotectrices ciblées pour réduire les dommages causés par une lésion traumatique au cerveau et un accident ischémique cérébral seront très largement utilisées dans tout juste quelques années.